FARMACOLOGIA PSIQUIATRICA
RESUMO: NEUROTRANSMISSORES
GLUTAMATO:
· Deriva da glicose (ciclo de Krebs) ou da glutamina (sintetizada pelas células gliais e captada pelos neurônios)
· Armazenado em vesículas sinapticas e liberado por exocitose dependente de Ca2+
· Glutamato liberado é captado pelas células em troca com Na+ e transportado para vesículas sinápticas por um transportador diferente movido pelo gradiente de prótons através da membrana da vesícula
· Depois há recaptação mediada por transportador para os terminais nervosos e para os astrócitos da vizinhança
· O glutamato recaptado pelos astrocitos é convertido em glutamina e reciclado
· Há 4 principais subtipos de receptor AAE (aminoácidos excitatórios):
o NMDA
o AMPA
o Cainato
o Metabotrópico
· Os receptores NMDA, AMPA e cainato são receptores ionotrópicos que regulam canais catiônicos; os receptores metabotrópicos são receptores acoplados ‘a proteína G e agem por intermédio de segundos mensageiros intracelulares. Há muitos subtipos moleculares em cada classe
· Os canais controlados pelos receptores NMDA são altamente permeáveis ao Ca2+ e são bloqueados pelo Mg2+
· Os receptores AMPA e cainato estão envolvidos na transmissão excitatória rápida; os receptores NMDA medeiam as respostas excitatorias mais lentas e através de seu efeito no controle da entrada de Ca2+, desempenham um papel mais complexo no controle da plasticidade sináptica (ex. potencialização de longo prazo)
GABA:
· É o principal transmissor inibitório no cérebro
· Está presente uniformemente por todo o cérebro; há muito pouco dele nos tecidos periféricos
· É formado a partir do glutamato pela ação da descarboxilase do ácido glutâmico. Sua ação é terminada principalmente pela recaptação, catalisada pela GABA-transaminase
· Há 2 tipos de receptores GABA:
o GABAA e GABAB
· Os receptores GABAA que ocorrem sobretudo pós-sinapticamente, estão diretamente acoplados a canais de cloreto, cuja abertura reduz a excitabilidade da membrana.
· Os receptores GABAB são receptores acoplados ‘a proteína G ligados ‘a inibição pré r pós-sinaptica inibindo a abertura do canal de cálcio e aumentando a condutância do K+
GLICINA:
· É um transmissor inibitório principalmente na medula espinal, agindo em seu próprio receptor, estruturalmente e funcionalmente similar ao receptor GABAA
NORADRENALINA:
· A síntese dos transmissores começa com o aminoácido tirosina, que é obtido pelo terminal nervoso por um co-transportador de Na+ - tirosina
· A síntese usa um caminho comum, também seguido em outros tecidos nervosos e na glândula adrenal, para a formação de dois transmissores adicionais, a dopamina e epinefrina (norepinefrina, epinefrina e dopamina são todas catecolaminas)
· O armazenamento de norepinefrina em vesiculas sinápticas intracelulares é essencial para protege-la da ação de uma enzima degradadora intracelular, a monoamina oxidase (MAO), ligada à superfície externa da mitocôndria
· A norepinefrina é secreta e age até ser recapturada por um co-transportador Na+ - norepinefrina (cerca de 70%) ou se dissipa.
· RESUMO:
o Tirosina entra (co-transportador Na+-tirosina);
o Forma dopa + dopamina
o Dopamina transportada em vesiculas onde é transformada em norepinefrina
§ O armazenamento à protege da MAO
o Potencial de ação ativa canais de Ca2+
o Entra Ca2+
o Exostose das vesiculas sinápticas (libera norepinefrina)
o Norepinefrina age até ser recapturada (co-transportador Na+-norepinefrina) ou se dissipa (enzima COMT)
o SINTESE:
§ Fenilalanina
§ Sofre ação da hidroxilase
§ Forma tirosina
§ Sofre ação da hidroxilase
§ Forma DOPA
§ Sofre ação da descarboxilase
§ Forma Dopamina
§ Sofre ação da hidroxilase
§ Forma Norepinefrina
§ Sofre ação da metil-transferase
§ Forma Adrenalina
· Os corpos celulares noradrenergicos ocorrem em grupos discretos, principalmente na ponte e no bulbo, sendo o lócus coeruleus um destes importantes grupos celulares
· As vias noradrenérgicas, que ocorrem, principalmente, no feixe prosencefálico medial e nos tratos medulares descendentes, terminam difusamente no córtex, no hipocampo, no hipotálamo, no cerebelo e na medula espinal
· As ações da noradrenalina são principalmente inibidoras (beta-receptores), porem algumas são excitadoras (alfa e beta-receptores)
· Acredita-se ser importante:
o No sistema de “alerta”, controlando o despertar e o alerta
o Na regulação da pressão sanguinea
o No controle do humor
DOPAMINA:
· É um neurotransmissor, bem como um precursor da noradrenalina
· Degradada de modo similar a noradrenalina, originando, principalmente, o acido diidroxifenilacético e o acido homovanílico, que são eliminados na urina
· 3 principais vias dopaminérgicas:
o Via nigroestriada, importante no controle motor
o Vias mesolímbicas/mesocorticais, correndo de um grupo de células no mesencéfalo para as partes do sistema límbico especialmente o nucleus accumbens e para o córtex; elas estão envolvidas na emoção e no sistema de recompensa induzida pelos fármacos
o Neurônios túbero-hipofisarios correndo do hipotálamo para a hipófise, cuja secreção regulam
· Há 5 subtipos de receptores:
o D1 e D5 estão ligados ao estimulo da adenilciclase
o D2, D3 e D4 estão ligados a inibição da adenilciclase
§ O principal é o D2: podem estar implicados na esquizofrenia
§ D4: mostram marcante polimorfismo nos seres humanos, porem não foi estabelecida uma relação clara com doença
· Parkinson: associado a deficiência dos neurônios dopaminérgicos nigroestriados
ACETILCOLINA:
· Acetilcolina é o neurotransmissor de todas as fibras autônomas pré-ganglionares, todas as fibras parassimpaticas pós-ganglionares e algumas fibras simpáticas pós-ganglionares.
· Metabolizado rapidamente pela colinesterase (butiril, propil, acetilcolinesterase)
· Está amplamente distribuída no SNC, as vias importantes são:
o Núcleos proencefálicos basais, que enviam a projeção difusa para a maioria das estruturas do prosencéfalo, incluindo o córtex
o Projeção septo-hipocampal
o Interneurônios curtos no estriado e no nucleus accumbens
· Associação das vias com a demência e o Parkisonismo
· Os receptores nicotínicos estão localizados, principalmente, pré-sinapticamente; há poucos exemplos de transmissão mediada pelos receptores nicotinicos pós-sinapticos
· Os receptores muscarínicos parecem mediar os principais efeitos comportamentais associados a acetilcolina, especialmente os efeitos sobre o alerta e o aprendizado e sobre a memória de curto prazo
RESUMO – FARMACOS QUE INTERFEREM NO SNC
MEDIADORES QUIMICOS:
· Receptores adrenérgicos: todos acoplados a proteína G
· Alfa-adrenergicos:
o Alfa 1: acoplado a fosfolipase C (ativa ela) à produz IP3 + diocilglicerol (2º mensageiros – transdução de sinais) à liberam Ca2+ intracelular
o Alfa 2: inibe adenilato ciclase à menos formação de AMP e inibe canais de Ca2+
· Beta-adrenergicos:
o Beta 1, beta 2, beta 3: todos estimulam a adenilato ciclase (enzima que catalisa ATP à AMPc
SINAPSES ADRENÉRGICAS (liberadoras de norepinefrina):
· Obs: a norepinefrina compõe o neurotransmissor da maioria das fibras simpáticas pós-ganglionares.
· A síntese dos transmissores começa com o aminoácido tirosina, que é obtido pelo terminal nervoso por um co-transportador de Na+ - tirosina
· A síntese usa um caminho comum, também seguido em outros tecidos nervosos e na glândula adrenal, para a formação de dois transmissores adicionais, a dopamina e epinefrina (norepinefrina, epinefrina e dopamina são todas catecolaminas)
· O armazenamento de norepinefrina em vesiculas sinápticas intracelulares é essencial para protege-la da ação de uma enzima degradadora intracelular, a monoamina oxidase (MAO), ligada à superfície externa da mitocôndria
· A norepinefrina é secretada (por exocitose) e age até ser recapturada por um co-transportador Na+ - norepinefrina (cerca de 70%) ou se dissipa.
· Liberação: impulso nervoso à despolarização da membrana da terminação nervosa à abre canais de Ca2+ na membrana à entra Ca2+ (ATP -> AMPc -> promove + influxo de Ca2+) à promove fusão e esvaziamento das vesículas sinápticas (libera noradrenalina e ATP)
· Retroalimentação auto-inibitória: a noradrenalina liberada exerce um efeito inibitório local sobre as terminações das quais ela provem:
o A noradrenalina que é liberada também atua em receptores alfa 2, que inibe adenilato ciclase; inibe o AMPc e inibe o influxo de Ca2+
o As terminações também possuem receptores beta 2, que aumentam a liberação de noradrenalina
· RESUMO:
o Tirosina entra (co-transportador Na+-tirosina);
o Forma dopa + dopamina
o Dopamina transportada em vesiculas onde é transformada em norepinefrina
§ O armazenamento a protege da MAO
o Potencial de ação ativa canais de Ca2+
o Entra Ca2+
o Exostose das vesiculas sinápticas (libera norepinefrina)
o Norepinefrina age até ser recapturada (co-transportador Na+-norepinefrina) ou se dissipa (enzima COMT)
o SINTESE:
§ Fenilalanina
§ Sofre ação da hidroxilase
§ Forma tirosina
§ Sofre ação da hidroxilase
§ Forma DOPA
§ Sofre ação da descarboxilase
§ Forma Dopamina
§ Sofre ação da hidroxilase
§ Forma Norepinefrina
§ Sofre ação da metil-transferase
§ Forma Adrenalina
· Receptores adrenérgicos:
o Obs: cada subtipo dá inicio a ma seqüência de segundo-mensageiro que começa com a ativação de uma proteína G.
o Alfa 1:
§ Mais sensíveis à norepinefrina do que à epinefrina
§ Luta ou fuga: refletem ações do SNA Simpático
· Constrição dos vasos sanguineos
o Ajuda a manter a PA
· Inibem a motilidade do intestino
o Contraindo os esfíncteres e relaxando a parede muscular
· Ajudam a mobilizar energia
o Quebrando o glicogênio em glicose
§ Operam pela formação de IP3, DAG e Ca2+ intracelular aumentado
o Alfa 2:
§ Mais sensíveis à norepinefrina
§ Encontrados em terminais pré-sinapticos de nervos adrenergicos, nos quais são elementos essenciais em um aparente controle de retroalimentação de secreção de neurotransmissor
· O transmissor adrenergico liberado vai para todo lugar, sendo que pode achar ser receptor-alvo na membrana pós-sinaptica ou não. Neste caso, ativam receptores alfa-2 na membrana pós-sinaptica, inibindo os canais de Ca2+, diminuindo o influxo de Ca2+ e induzindo liberação ulterior do transmissor (norepinefrina)
§ São encontrados também em músculo liso vascular (contração destes)
§ Em geral, reduzem a produção de cAMP, inibindo a adenilciclase
o Beta 1:
§ Mais sensíveis à epinefrina
§ Bastante conhecidos pelos seus efeitos no coração, onde causam aumento da FC e da força de contração
§ Também induzem o relaxamento da musculatura lisa no intestino
§ Suas ações são mediadas por um aumento de cAMP
o Beta 2:
§ Mais sensíveis à epinefrina
§ Agem via cAMP para induzir broncodilatação, vasodilatação, relaxamento do músculo liso visceral e conversão de glicogênio em glicose, no fígado.
o Beta 3:
§ Lipólise (agonista beta 3 sendo desenvolvido para obesidade)
DROGAS QUE ATUAM SOBRE AS TERMINAÇÕES NERVOSAS NORADRENERGICAS:
· Inibem a síntese de NA
o Alfa-metiltirosina
o Carbidopa (bloqueia dopadescarboxilase, usado em Parkinson para minimizar os efeitos colaterais)
· Metildopa: origina metil-NA, potente agonista alfa2, que causa retroalimentação inibitória pré-sinaptica. As vezes usado como anti-hipertensivo.
· Reserpina: afeta o armazenamento de NA, diminuindo-a. Ajuda na hipertensão, mas pode causar depressão (pelo bloqueio de transmissão de neurotransmissores)
· Antidepressivos tricíclicos e cocaína: inibem a captação de NA (inibem a captação 1 – neuronal, seletiva para NA)
DROGAS ANTIPSICÓTICAS:
· Agentes neurolépticos, antiesquizofrenicos, tranqüilizantes maiores
· São antagonistas dos receptores de dopamina:
· É um neurotransmissor, bem como um precursor da noradrenalina
· Degradada de modo similar a noradrenalina, originando, principalmente, o acido diidroxifenilacético e o acido homovanílico, que são eliminados na urina
· 3 principais vias dopaminérgicas:
o Via nigroestriada, importante no controle motor
o Vias mesolímbicas/mesocorticais, correndo de um grupo de células no mesencéfalo para as partes do sistema límbico especialmente o nucleus accumbens e para o córtex; elas estão envolvidas na emoção e no sistema de recompensa induzida pelos fármacos
o Neurônios túbero-hipofisarios correndo do hipotálamo para a hipófise, cuja secreção regulam
· Há 5 subtipos de receptores:
o D1 e D5 estão ligados ao estimulo da adenilciclase
o D2, D3 e D4 estão ligados a inibição da adenilciclase
§ O principal é o D2: podem estar implicados na esquizofrenia
§ D4: mostram marcante polimorfismo nos seres humanos, porem não foi estabelecida uma relação clara com doença
· Parkinson: associado a deficiência dos neurônios dopaminérgicos nigroestriados
ESQUIZOFRENIA: (1% pop.)
· Sintomas que respondem aos neurolepticos: delírios, alucinações e distúrbios do pensamento
· Sintomas que não respondem: afastamento dos contatos sociais e anulação das respostas emocionais
· Teorias: fatores hereditários (1º grau – 10%); está provavelmente associada a um distúrbio do neurodesenvolvimento, afetando principalmente o córtex cerebral e ocorrendo nos 1os meses do desenvolvimento pré-natal; atrofia cortical com aumento dos ventrículos cerebrais; defeito na migração celular durante o desenvolvimento inicial; fatores ambientais (infecções maternas por vírus na gravidez); distorção da “atenção seletiva”; teoria da dopamina (excesso, como o simulado pela anfetamina, causa síndrome parecida com um episodio agudo. Mas não acham direito níveis anormais de dopamina post mortem); outras teorias (5-HT em excesso com efeito modulador das vias de dopamina; glutamato em redução reduzindo a transmissão [DOPA e 5-HT inibem GABA e glutamato excita GABA])
· Classificação das drogas antipsicóticas:
o Antipsicoticos tipicos: clorpromazina, haloperidol, flufenozina...
o Antipsicoticos atípicos: clozopina, resperidona, sulpirida, olanzapina
o A distinção baseia-se em:
§ Incidência de efeitos colaterais extrapiramidais (menos nos atípicos)
§ Na sua eficácia no grupo de pacientes resistentes ao tratamento
§ Na sua eficácia contra os sintomas negativos
· Presença dos neurônios dopaminérgicos:
o SNC, via mesolimbica, via mesocortical, via túbero-infundibular, via nigroestriatal
o Via mesolimbica: mesencéfalo (sono/vigília) à sist. Límbico (reação e comportamento de punição e recompensa)
o Via mesocortical: mesencéfalo à córtex (linguagem, pensamento abstrato e funções motoras, associativas e visuais)
§ Aumento de DOPA nessas vias causa alucinações e distorção da realidade
o Via tubero-infundibular: hipotálamo (funções autonômicas, fome, sede, apetite, luta-fuga, sexo) à eminência-media
§ Efeito colateral hormonal: galactorreia, Sd. Neuroleptica maligna
o Via nigroestriatal: mesencéfalo à corpo estriado (controle central do movimento)
§ Efeitos colaterais extrapiramidais: parkinsonismo farmacológico, acotisia, distonia aguda, tremor perioral, discinesia tardia, epilepsia
NEUROLÉPTICOS:
· Bloqueiam os receptores dopaminérgicos em todo o SNC, consequentemente há o bloqueio de todas as vias à efeitos colaterais
· Bloqueiam receptores D2 da dopamina, bloqueiam também os receptores de monoaminas, como 5-HT2 (clozopina também bloqueia D4)
· Outros efeitos indesejáveis:
o Sedação: ex. fenotiazidas tem efeito de bloqueador muscarinico, antihistaminico, bloqueador de noradrenalina, bloqueador de 5-HT
o Ictericia, aumento de peso, leucopenia, agranulocitose, Sd. Maligna neuroplética (rigidez muscular + elevação da ? corporal e confusão mental – em geral é reversível, mas ocorre morte por insuficiência renal ou cardiovascular em 10 a 20% dos casos)
· 30% são resistentes aos neurolepticos. Nesses casos a clozopina pode funcionar
· Neuroleptoanalgesia: é a indução da anestesia com o uso de anestésico + neuroleptico
o Droperidol (antagonista da dopa) + fentonil (analgésico opiáceo): sedação profunda mais analgesia
§ O paciente permanece responsivo a comandos e questões simples, mas não responde a estímulos dolorosos nem tem qualquer lembrança do procedimento. Essa técnica é utilizada para pequenos procedimentos cirúrgicos, como a endoscopia
· Neuroleptoanestesia: não fica responsivo (aumenta a dose)
DROGAS ANSIOLITICAS E HIPNÓTICAS:
BENZODIAZEPINICOS (BDZ):
· Potencializam a resposta ao GABA (efeito inibitório do tálamo), facilitando a abertura dos canais de cloreto ativados pelo GABA
· Aumentam a afinidade do GABA pelo receptor
· Atuam através de sua ligação a um sitio regulador especifico no receptor GABAa
· BDZ ansiolíticos: agonistas nesse local regulador (GABAa)
· Outros BDZ: antagonistas (ex. flumoxenil)
· Causam:
o Redução da ansiedade e da agressão
o Sedação melhorando insônia
o Relaxamento muscular e perda da coordenação motora
o Supressão de convulsões
· Buspirona: agonista dos receptores de 5-HT1a/ansiolítico (efeitos mais brandos do que com os BZD)
· Barbitúricos (tiopental): depressores não seletivos do SNC, efeitos da sedação, redução da ansiedade até inconsciência e morte por insuficiência respiratória e cardiovascular; potencializam ação do GABA
DISTURBIOS NEURODEGENERATIVOS:
Mecanismos de morte neuronal:
· Excitotoxicidade: glutamato (e outros neurotransmissores excitatórios) é tóxico para neurônios
o Ativação de receptores NMDA e EAA à aumenta concentração intracelular de Ca2+ (sobrecarga Ca2+) à
§ Ativação de proteases
§ Formação de radicais livres
§ Peroxidação de lipídios
§ Formação de NO e de acido araquidônico
o Normalmente há mecanismos que protegem os neurônios da excitotoxicidade, como: Sistemas de transporte de Ca, função mitocondrial e produção de eliminadores de radicais livres
o A excitotoxicidade causada por substancias químicas ambientais pode contribuir para alguns distúrbios neurodegenerativos
o Para reduzir a excitotoxicidade:
§ Uso de antagonistas do glutamato
§ Bloqueadores de canais de Ca
§ Eliminadores de radicais livres
· Nenhuma medida foi aprovada para uso clinico
· Apoptose: pode ser desencadeada por sinais de superfície celular
o Reconhecida por alterações nucleares e retração celular
§ Agregação da cromatina
§ Fragmentação do DNA
o É normalmente impedida por fatores de crescimento neuronais, como o “fator de crescimento do nervo” e o “fator neurotropico derivado do cérebro”, que são proteinas secretadas necessárias para a sobrevida de diferentes populações de neurônios do SNC. Eles regulam a expressão de Bax (pro-apoptotico) e Bcl-2 (antiapoptotico)
· Estresse oxidativo: refere-se a condições (ex. hipoxia) caracterizadas por comprometimento dos mecanismos protetores, de modo que os neurônios tornam-se mais suscetíveis à lesão excitotóxica
· Lesão cerebral isquêmica: isquemia à despolarização de neurônios + liberação de glutamato à acumulo de Ca2+
DOENÇA DE ALZHEIMER:
· Placas amilóides extracelulares (precursor: gene APP): depósitos amorfos de proteína beta-amiloide
o A-beta formado por proteína: A-beta40 e A-beta42 (o ultimo pode ser detectado no plasma como marcador hereditário da DA; é produzido em excesso e se agrega mais)
· Emaranhados neurofibrilares intraneuronais: filamentos de uma forma fosforilada de uma proteína associada a microtubulos (Tau: uma proteína normal dos neurônios, mas na DA aparece anormalmente fosforilada, sendo depositada intracelularmente, sob a forma de filamentos helicoidais parecidos com aspecto micro característico à quando as células morrem, estes filamentos se agregam formando malhas de neurofibras extracelulares)
· Proteases (secretases) que clivam A-beta
· Não é certo se a hipertrofia e o deposito de Tau prejudicam a células, mas a fosforilação do Tau impede o transporte axonal rápido, um processo que depende dos microtubulos
· Há perdas seletivas de neurônios colinérgicos nos núcleos basais do prosencefalo
· Abordagens terapêuticas:
o Inibidores da colinesterase são os únicos aprovados para DA
§ Tacrina: o estimulo da transmissão colinérgica poderia compensar o déficit colinérgico. Em 40% melhora da memória, mas não de outros déficits. Efeito colateral colinérgico: náusea, cólicas abdominais, hepatotoxicidade.
§ Outros de eficácia limitada mas mais eficientes:
§ Donepezila (não é hepatotoxica)
§ Rivastigmina: seletivo para o SNC, menos efeitos colaterais, duração longa
§ Galantamina: inibe colinesterase e ativa receptores colinérgicos nicotínicos cerebrais alostericamente.
§ Há amido investigação de: agonistas de receptores muscarinicos e nicotínicos
§ Diidroergotamina: vasodilatação cerebral, mas pequena melhora cognitiva ou nenuma
o Inibição da neurodegeneração:
§ Alvos: formação de A-beta pelas beta e gama-secretases e neurotoxicidade da A-beta
· Desenvolvimentos:
o Teste clinico com inibidores das beta e gama-secretases
o Teste com imunização com a proteína A-beta à impedir a formação da placa e a reverter. Mas testes clínicos mostraram que ela tende a causar inflamação no SNC, de modo que o projeto foi abandonado
o Estudos mostram que AINES (ibuprofeno/indometacina) reduzem a probabilidade de desenvolver DA.
§ AINES podem reduzir a formação de A-beta42 por regularem a gama-secretase. Podem ser encontrados compostos que visem seletivamente a gama-secretase, sem inibir a COX, assim evitando os efeitos colaterais associados com AINES.
o Dioquinol: agente quelante de metais que causa regressão dos depósitos amilóides em modelos animais de DA (as placas A-beta ligam Cu e Zn e a remoção destes íons metálicos promove a dissolução das placas)
DOENÇA DE PARKINSON:
· Principais sintomas: tremor de repouso e rigidez muscular (resistência aumentada ao movimento passivo do membro) à estimulados por adrenalina, noradrenalina, 5-HT, GABA e DOPA; alem de supressão dos movimentos voluntários (hipocinesia)
· Causas: isquemia cerebral, encefalite viral, lesões patológicas, fármacos que reduzem DOPA ou que bloqueiam os receptores de DOPA, mutações gênicas
· Alterações neuroquímicas:
o Afeta gânglios da base (diminui dopa da substancia negra e do corpo estriado à hipocinesia) + perdas de neurônios dopaminérgicos na substancia negra e degenerações nervosas no estriado (sintomas quando a dopa cai para 20-40% do normal)
· Farmacos:
o Drogas que substituem a dopamina (levodopa [95% convertido em dopamina na periferia causando efeitos colaterais], geralmente usado com inibidores da dopa descarboxilase de ação periférica [ex. carbidopa e benzerazida])
o Drogas que imitam a ação da dopamina (ex. bromocriptina, pergolida, lisurida)
o Inibidores da MAO-B, que metaboliza dopa no rim/figado(ex. selegilina)
o Drogas que liberam dopamina (amantodina)
o Antagonista da acetilcolina (benzetropina)
o Levodopa: eficácia declina com o tempo (porque parte de sua ação pode basear-se nos neurônios dopaminérgicos funcionais)
§ Estudo pesquisa se a levodopa acelera o processo degenerativo através da superprodução de dopamina, todavia ela aumenta a expectativa de vida dos pacientes com DP, provavelmente em função da melhora da função motora.
o Efeitos indesejáveis:
§ Movimentos involuntários de contorção (+ em face e membros): discinesia que aparece 2 anos após inicio do uso
§ “efeito liga-desliga”: rápidas flutuações do estado clinico, em que a hipocinesia e a rigidez podem agravar-se subitamente por um período de alguns minutos, melhorando em seguida
§ Efeitos agudos que tendem a desaparecer:
· Náusea e anorexia (usar domperidona)
· Hipotensão
· Efeitos psicológicos (delírios, alucinações)
· Confusão, desorientação, insônia, pesadelos
o Solegilina: inibidor da MAO seletivo para MAO-B, que predomina em regiões que contem dopamina no SNC (protege a dopamina da degradação intraneuronal tendo sido utilizado junto com levodopa [potencializa])
o Agonistas dos receptores de dopamina: bromocriptina, apomorfina, lisurida, pergolida
o Amantadina: aumenta a liberação da dopamina; ação declina com o tempo /efeitos colaterais menos graves
o Antagonistas da acetilcolina: benztropina (antagonista dos receptores muscarinicos); utilizado para o parkinsonismo causado por agentes antipsicóticos
DOENÇA DE HUNTINGTON:
· Disturbio hereditario (autossômico dominante) que provoca degeneração cerebral progressiva
· No gene repete a sequencia “CAG” de nucleotidios (codifica proteína huntingtina)
· Perda neuronal principalmente no córtex e estriado, que resulta em demência progressiva e súbitos movimentos espasmódicos involuntários (coreiformes)
· Há perda de descarboxilase do acido glutanico (que é responsável pela síntese de GABA) e acredita-se que a perda da inibição mediada pelo GABA no estriado produza hiperatividade das sinapses dopaminérgicas
· Tratamento: antagonistas da dopa (dorpromosina) e agonistas do GABA (baclofeno)
ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME:
· Causada por príon (proteina sem ácidos nucléicos)
· Uma forma da proteína é acumulada na forma de estruturas fibrilares no cérebro à alterações.
DROGAS ANTIEPILÉTICAS E RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL:
EPILEPSIA:
· Afeta 0,5% da população
· Crise convulsiva: descarga autonômica de alta freqüência de um grupo de neurônios, começando localmente e propagando-se numa extensão variável para afetar outras partes do cérebro
· Os sintomas particulares produzidos dependem da função da região cerebral que está afetada:
o Córtex motor: provoca convulsões
o Hipotálamo: causa descarga autônoma periférica
o Formação reticular: na parte superior do tronco cerebral resulta em perda da consciência
· Tipos de Crise:
o Parcial: é local; atribuídos a lesões locais
§ Epilepsia jacksoniana: foco da epilepsia no córtex motor- espasmos repetitivos, não perde a consciência
§ Epilepsia psicomotora: foco no lobo temporal, sem lembrança do evento
o Generalizada: envolvem todo o cérebro, incluindo o sistema reticular – atividade elétrica em ambos os hemisférios
§ Tonico-clonica (grande mal): bem dramática, há perda da consciência, EEG com descarga intermitente na fase clonica
§ Crise de ausência (pequeno mal): mais em crianças, pára um minuto e “viaja” , volta sem ter consciência disso, EEG com descarga sincrônica na crise
· A base neuroquímica da descarga não esta bem esclarecida. Pode estar associada a um aumento da transmissão dos estímulos excitatorios, comprometimento da transmissão inibitória ou propriedades elétricas das células afetadas. O conteúdo de glutamato nas áreas que circundam um foco epilético está frequentemente elevado.
· A descarga epilética repetida pode causar morte neuronal (excitotoxicidade)
· Terapia farmacológica é eficaz em 70-80% dos pacientes
· Mecanismo de ação dos antiepileticos:
o reduz excitabilidade elétrica das membranas celulares, através do bloqueio uso-dependente dos canais de Na (ex. fenitoina, carbamazepina)
o potencializa a inibição sináptica mediada pelo GABA
§ potente ação pós-sinaptica no GABA
§ inibe GABA transaminase
§ GABA-agonistas
§ Fenobarbital, BDZ
o Inibição de canais de Ca2+ tipo T (ex. etossuximida
o Controle do tônus muscular: miofenesina, boclofeno, lzol, toxina botulínica
DISTURBIOS AFETIVOS:
· Teoria da monoamina da depressão:
o A depressão resultaria da transmissão deficiente no SNC de noradrenalina e/ou 5-HT
o Mania resulta de um excesso funcional
o Baseou-se na capacidade de agentes antidepressivos conhecidos (TCA e MAO1) facilitarem a transmissão monoaminergica e da capacidade de drogas, como a reserpina, causaram depressão.
· Apesar da hipótese não ser mais sustentável, a manipulação farmacológica da transmissão de monoaminas continua sendo a abordagem mais bem sucedida.
ANTIDEPRESSIVOS:
· Tricíclicos (TCA): inibem a captação (compete por sitio de ligação da proteína transportadora) de noradrenalina e/ou 5-HT pelas terminações monoaminergicas, facilitando assim agudamente a transmissão.
· Inibidores da captação da 5-HT
· Inibidores da monoamina oxidade (MAO1): inibe 1 ou ambos as MAO do cérebro, aumentando assim as reservas citosolicas de noradrenalina, dopamina e 5-HT nas terminações nervosas
· Antidepressivos atípicos: vários mecanismos incompreendidos
· Todos: efeitos após 2 semanas
· A terapia eletroconvulsiva é o tratamento mais eficaz
ESTABILIZADORES DE HUMOR:
· LITIO: possibilidades de mecanismo de ação:
o Interferência na formação de IP3
o Interferência na formação do AMPc
· Controla mania e depressão
· Sua ação é potencializada por diuréticos
· Outras drogas estabilizadoras do humor: carbamazepinico e volproato
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